Clozapina este un medicament neuroleptic cu efect antipsihotic atipic, neuroleptic, sedativ și relaxant muscular.

Nume produs: Clozapinum

Forma de eliberare: tablete, soluție injectabilă în fiole.

Este un medicament destul de greu în ceea ce privește interacțiunea cu alte medicamente și calitatea efectelor secundare, pe baza cărora se utilizează numai în condiții psihopatologice severe:

  • Forme severe de schizofrenie asociate cu o serie de tulburări psihice suplimentare;
  • Condiții psihopatologice cu episoade maniacale pronunțate;
  • Tulburare afectivă bipolară;
  • Tulburări ale personalității seriei dissoiale și instabilitate emoțională crescută;
  • Asociat și imoral comportament slab controlat;
  • Starea generală de agresiune, emoție și anxietate.

Analogii clozapinei sunt: ​​Azaleprol, Azaleptin, Clozapin-Pharmaplant, Closastin, Leponex.

Efecte farmacologice

Efectul terapeutic al clozapinei se bazează pe acțiunea de blocare a receptorilor dopaminergici ai aproape tuturor regiunilor creierului, ceea ce determină spectrul său larg de acțiune. În plus față de blocare, creează obstacole pentru transmiterea dopaminei în ganglionii bazali ai creierului și complexul limbic.

În combinație cu efectul anti-dopamină, este bine văzut un efect de holoblocare în regiunea sistemelor nervoase centrale, vegetative și periferice. Proprietățile adrenolitic pentru receptorii alfa și suprimarea receptorilor sensibili la histamină și serotonină sunt de asemenea bine pronunțate.

Datorită acestor efecte, clozapina suprimă cu succes procesele de excitare, tulburări afective și motorii, reduce severitatea experiențelor emoționale și tulburărilor mnestice.

Clozapina nu are practic nici un efect asupra activității intelectuale și nu cauzează disfuncții motorii.

Derivații medicamentului se absoarbe repede și se leagă de proteine ​​în prima oră după administrarea medicamentului. Efectul terapeutic maxim apare, în medie, după 2,5 ore, maximum - după 6 ore, care depinde direct de tipul de activitate nervoasă a pacientului, de doza medicamentului și de severitatea stării patologice. Medicamentul este distribuit repede la toate sistemele corpului, trece cu ușurință prin bariera hemato-encefalică. Depuse ca metaboliți în parenchimul hepatic, excretați în urină și fecale.

S-au efectuat multe cercetări privind efectul clozapinei asupra stimulării creșterii celulelor atipice, dezvoltării fertilității și apariției mutagenicității. În cazul administrării regulate a medicamentului la animalele de laborator într-o doză de peste șapte ori mai mare decât cea admisibilă maximă, nu s-au detectat carcinogenitate și fertilitate. De asemenea, nu a fost detectată nici o dovadă a efectului mutagen al medicamentului asupra celulelor animalelor cu microorganisme și a microorganismelor cu sânge cald.

Contraindicații și restricții de utilizat

În ciuda gamei largi de aplicații și a efectului copleșitor asupra multor sisteme ale corpului, clozapina are un număr restrâns de contraindicații categorice. Este interzisă prescrierea medicamentului în caz de hipersensibilitate la derivații săi, diverse patologii ale sistemului hematopoietic, inclusiv cele care preced tratamentul cu un rezultat favorabil, în caz de otrăvire cu alcool și alte substanțe toxice, în starea de miastenie gravis, precomatoză sau comatoză. De asemenea, medicamentul nu este prescris copiilor sub 5 ani.

Cu limitări și precauții, clozapina se utilizează în forme severe de insuficiență cardiacă, hepatică și renală cronică, hipersensibilitate la convulsii, tulburări epileptice, inclusiv antecedente de glaucom cu închidere în unghi, procese patologice ale glandei prostatei, peristaltism redus al intestinului gros.

În timpul sarcinii, medicamentul este prescris, cu condiția ca efectul terapeutic să fie mai mare decât posibilele efecte patologice asupra fătului.

În timpul consumului de droguri, femeile care alăptează trebuie să oprească alăptarea - studiile pe animale au arătat că derivații medicamentului pătrund în laptele matern, ceea ce poate provoca un prejudiciu imprevizibil copilului. În prognosticul - convulsii epileptice, suprimarea reflexului supt, creșterea anxietății și a iritabilității. Sunt posibile disfuncții ale activității cardiovasculare la sugari.

Efectele secundare ale clozapinei

Sistemul nervos
Utilizarea prelungită a medicamentului în orice doză poate provoca amețeli frecvente, somnolență crescută, dureri de cap persistente care sunt rezistente la analgezice și medicamente care conțin cofeină, pot determina o creștere a temperaturii corporale datorită expunerii la centrele controlate de temperatură în creier. Deseori există confuzie în minte, taxe, tulburări de cazare, akatizii. Tulburările extrapiramidale - convulsii, rigiditate musculară scheletică, akinezia pot apărea mult mai puțin frecvent. Există diferite tulburări de somn de noapte, manifestări depresive, sindrom neuroleptic malign - un complex de disfuncții vegetative ale genezei și manifestării complexe.

Sistemul genitourinar.
Întârzierea excreției urinare, care duce adesea la edeme periferice și scăderea potenței. La femei, disfuncțiile sexuale caracterizate de o scădere sau creștere a activității sexuale sunt caracteristice.

Sistemul digestiv.
Creșterea salivării, gagging, nauza, aciditatea crescută a stomacului cu semne caracteristice ale arsurilor la stomac, uscăciunea membranelor mucoase ale cavității bucale.

Sistem cardiovascular și hematopoietic.
Scăderea tensiunii arteriale, reducerea conținutului de granulocite, până la absența totală a acestora în plasmă, care este precedată de simptome similare cu cele ale afecțiunilor respiratorii acute - frisoane, febră, durere în gât, inflamarea gingiilor și membranelor mucoase ale cavității bucale.

Cu utilizarea prelungită a clozapinei, vindecarea lentă a suprafețelor ranilor, formarea boils, exacerbarea infecțiilor cronice prezente în istorie sunt observate.

Simptomele opționale sunt creșterea în greutate, funcționarea îmbunătățită a glandelor sudoripare, mai puțin frecvent - miastenia.

Altele.
Clozapina are un efect imunosupresiv semnificativ prin inhibarea producției de agranulocite, ceea ce crește semnificativ nu numai nivelul de pericol pentru sănătate în general, ci și riscul de deces datorat infecțiilor secundare. Având în vedere acest efect secundar grav, clozapina, în schizofrenie, este prescrisă numai în cazurile în care simptomele acestei stări psihopatologice sunt rezistente la utilizarea altor medicamente sau se exprimă intoleranța lor. În timpul tratamentului cu clozapină, se efectuează în mod regulat teste de sânge pentru prezența celulelor albe din sânge - neutrofile. În primele 18 săptămâni - săptămânal, ulterior - lunar. Dacă începe să scadă o scădere a numărului de neutrofile, medicamentul este imediat anulat.

O doză mare de clozapină reduce crampe musculare, ducând la posibile efecte secundare sub formă de convulsii epileptice, de obicei sub formă de mioclon. După apariția simptomelor similare, doza de clozapină este redusă și se efectuează corectarea terapiei anticonvulsivante.

Myocardita este una dintre patologiile în care clozapina nu este inclusă în regimul de tratament. Aceasta se datorează generalizării proceselor inflamatorii în mușchiul inimii, care, de regulă, conduce la un rezultat brusc fatal. Acest fenomen este cel mai frecvent în prima lună de la administrarea medicamentului.

Cu mare atenție, clozapina este prescrisă pacienților care suferă de afecțiuni cardiovasculare pe fondul abaterilor pronunțate în reglarea tensiunii arteriale. Cu o creștere accentuată a dozei, în stadiul titrării, pacienții pot prezenta fenomenul de hipotensiune ortostatică cu trecerea ulterioară la o stare de colaps, însoțită de stop cardiac și respirație.

Persoanele în vârstă care suferă de demență de diferite origini, este preferabil să nu prescrie clozapina din cauza morții subite. Moartea, ca regulă, apare ca urmare a unui stop cardiac sau respirator sau a progresiei infecțiilor care sunt ascunse în anamneză. Motivele acestui efect nu sunt bine înțelese.

Clozapina (clozapina)

Conținutul

Formula structurală

Numele rusesc

Denumirea latină a substanței este clozapina

Denumire chimică

Formula brută

Grupa farmacologică de substanță Clozapină

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Codul CAS

Caracteristici ale substanței Clozapină

Atipic antipsihotic. Pudră cristalină verde-inodoră. Practic insolubil în apă, dificil de dizolvat în etanol, ușor solubil în cloroform. Masă moleculară 326,83.

farmacologie

Blochează receptorii dopaminergici ai SNC și interferează cu transmiterea dopaminei în ganglionii bazali și în partea limbică a creierului anterior. Ea are un efect blocant slab asupra D1-, D2-, D3- și D5-receptori și pronunțați - în legătură cu D4-receptori. Împreună cu antidofamina, are proprietăți anticholinergice centrale și periferice, periferice alfa-adrenolitic și este, de asemenea, un antagonist al receptorilor histaminergici și serotoninergici. În mod eficient, suprimă starea excitată, tulburările comportamentale și psihice, reduce severitatea experiențelor emoționale, agresivitatea și impulsivitatea reacțiilor comportamentale. Nu afectează funcțiile intelectuale superioare, practic nu provoacă tulburări extrapiramidale, nu are un efect cataleptogen.

Se absoarbe rapid și complet după administrarea orală. Legarea de proteine ​​este de 95%. Tmax - 2,5 ore (de la 1 la 6 ore). Concentrația de echilibru în sânge este atinsă în 8-10 zile și are o valoare medie de 319 ng / ml (102-771 ng / ml). Distribuită rapid în organism, trece prin BBB. Aproape complet metabolizați în ficat, metaboliții sunt slabi sau inactivi, excretați prin rinichi (aproximativ 50%) și cu fecale (aproximativ 35%). T1/2 variabilă, după administrarea unei singure doze de 75 mg - 8 ore (4-12 ore); după atingerea unei concentrații de echilibru atunci când se administrează 100 mg de 2 ori pe zi - 12 ore (4-66 ore).

Carcinogenitate, mutagenitate, efect asupra fertilității

În studiile pe termen lung efectuate la șoareci și șobolani, cu introducerea de doze de aproximativ 7 ori mai mari decât MRDR, nu sa evidențiat niciun efect carcinogen. Nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolani și iepuri la doze de 2-4 ori mai mari decât MRDR. Nu a prezentat genotoxicitate sau mutagenitate într-un număr de teste pe bacterii și pe celule de mamifere.

Utilizarea substanței Clozapină

Schizofrenia (inclusiv cu rezistență la terapie sau altă intoleranță la alte neuroleptice), stări maniacale, psihoză manie-depresivă, agitație psihomotorie cu psihopatii, tulburări emoționale și comportamentale (inclusiv la copii), tulburări severe de somn.

Contraindicații

Hipersensibilitate, boli ale sistemului hematopoietic (inclusiv în istorie), psihoze alcoolice și intoxicații, miastenia gravis, comă, copii sub 5 ani.

Restricții privind utilizarea

boli urologice ale sistemului cardiovascular, hepatic severă și / sau insuficiență renală, sensibilitate crescută la convulsii, epilepsie, glaucom cu unghi închis, hiperplazie de prostată, atonie intestinală, boala intercurente cu sindrom febril.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

În timpul sarcinii, este posibil ca beneficiul pentru mamă să depășească riscul potențial pentru făt (trece prin placentă).

Categoria de acțiune asupra fătului de către FDA - B.

La momentul tratamentului trebuie să întrerupeți alăptarea. Studiile la animale sugerează că clozapina trece în laptele matern. Poate provoca sedare, capacitate redusă de a suge, neliniște motor, iritabilitate, crize epileptice, instabilitate a sistemului cardiovascular la un copil.

Efectele secundare ale clozapinei

Din sistemul nervos și organele senzoriale: amețeli, somnolență, cefalee, creșterea temperaturii corporale a genesei centrale, leșin, agitație, akatizia, confuzie, perturbări de cazare; tulburare extrapiramidală (akinezie sau hipokinezie, rigiditate musculară, tremor), insomnie, tulburări de somn, depresie, sindrom neuroleptic malign (spasme, dispnee sau tahipnee, tahicardie sau fibrilație ventriculară, fervescence origine centrală, tensiune arterială instabilă, transpirație, involuntar - rar urinare, rigiditate musculară severă, piele palidă, oboseală sau slăbiciune excesivă, convulsii epileptice, dischinezie tardivă.

Din partea sistemului urogenital: retenție urinară, potență redusă.

Din partea tractului digestiv: hipersalivare, greață, vărsături, arsuri la stomac, uscăciunea mucoasei bucale.

Din partea sistemului cardiovascular și a sângelui (hematopoieză, hemostază): scăderea tensiunii arteriale (inclusiv hipotensiunea ortostatică); granulocitopenie până agranulocitoza (primele semne de agranulocitoză pot fi simptome asemănătoare gripei: frisoane, febră, durere în gât, gingivită și ale mucoasei bucale, plăgi vyalozazhivayuschie, abraziuni, exacerbarea focarelor infecției cronice sau latente - amigdalite, periostita, piodermite), leucopenie, trombocitopenie; mai rar - o creștere a tensiunii arteriale, tahicardie, aplatizarea valului T pe ECG.

Altele: transpirație crescută, miastenia gravis, greutate corporală crescută.

interacțiune

Clozapina mărește efectul sedativelor, narcoticelor, analgezicelor și medicamentelor hipnotice, alcoolului, slăbește - levodopa și alte dopaminomimetice. Absorbția din intestin se agravează atunci când se administrează antiacide gel-structurale și colestyramina. În cazul utilizării concomitente cu agenți care cauzează hipotensiune arterială, este posibil un efect hipotensiv aditiv, cu anticholinergice - acțiune anticholinergică crescută. Când se utilizează clozapină cu agenți care cauzează mielodepresie, efectul inhibitor asupra hematopoiezei măduvei osoase crește. Clozapina este incompatibilă cu medicamentele care cauzează agranulocitoză: carbamazepină, co-trimoxazol, cloramfenicol, penicilamină, sulfonamide, analgezice de pirazolonă. Într-o aplicație cu digoxină sau medicamente, caracterizate printr-o proteină de legare ridicată (incluzând heparina, warfarina, fenitoina), eventual creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestora, precum și porțiuni de deplasare clozapină ale acestor PM de legare cu proteinele. Utilizarea simultană cu acidul valproic - o modificare a concentrației de clozapină în plasma sanguină, în timp ce manifestările clinice ale interacțiunii sunt practic absente. În cazul utilizării concomitente a cofeinei, concentrația de clozapină în plasmă crește, posibil crescând frecvența reacțiilor adverse. Utilizarea simultană cu preparate de litiu, mioclonus, convulsii, sindrom neuroleptic malign, delir, psihoze sunt posibile. În cazul utilizării concomitente cu risperidonă, este posibilă creșterea concentrației de clozapină în plasma sanguină datorită inhibării metabolismului acesteia. Odată cu înlocuirea rapidă a clozapinei cu risperidonă, se poate dezvolta distonie. Rifampicina poate crește rata metabolică a clozapinei prin inducerea izoenzimelor CYP1A2 și CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu fluoxetină, paroxetină, sertralină, fluvoxamina poate crește concentrația de clozapină în plasma sanguină, care la unii pacienți este însoțită de manifestări de toxicitate. Utilizarea concomitentă cu ciprofloxacină poate crește concentrația de clozapină în plasma sanguină.

supradoză

Simptome: stupoare, somnolență, stare soporous, depresie respiratorie, comă, tulburări delirante, apariția convulsiilor mari, anxietate, agitație, labilitate de febră, tahicardie, scăderea tensiunii arteriale, tulburări de ritm cardiac, colaps, atonie intestinală.

Tratament: lavaj gastric cu numirea sorbentului, menținerea funcției sistemelor respiratorii și cardiovasculare, monitorizarea echilibrului electrolitic și a stării acido-bazice; terapie simptomatică. Timp de 4 zile după dispariția simptomelor de otrăvire, pacientul este monitorizat din cauza posibilelor complicații târzii. Dializa peritoneală sau hemodializa este ineficientă.

Calea de administrare

Precauții pentru clozapină

Agranulocitoză. Datorită riscului semnificativ de agranulocitoză - o complicație care poate pune viața în pericol (vezi "Efecte secundare") - clozapina trebuie utilizată numai la pacienții cu schizofrenie care sunt rezistenți la terapia anterioară, adică în care nu există nici un efect din utilizarea neurolepticelor clasice sau se observă intoleranța lor. Înainte de tratamentul cu clozapină, asigurați-vă că numărul de sânge albe este normal. În timpul perioadei de tratament, este necesar să se determine în mod regulat numărul de leucocite și, de preferință, numărul absolut de neutrofile (săptămânal în primele 18 săptămâni, apoi cel puțin o dată pe lună pe toată durata cursului și la o lună după terminarea tratamentului). Când apare granulocitopenia, tratamentul este oprit imediat.

Epileptice convulsii (vezi "Efecte secundare"). Clozapina reduce pragul de pregătire convulsivă într-o manieră dependentă de doză și poate provoca contracții musculare mioclonice sau convulsii generalizate convulsive. Apariția acestor simptome este mai probabilă cu o creștere rapidă a dozei de medicament la pacienții cu epilepsie. În acest caz, reduceți doza și, dacă este necesar, ajustați terapia anticonvulsivantă.

Miocardita. Analiza mesajelor post-marketing sugerează că utilizarea clozapinei este asociată cu un risc crescut de miocardită fatală, în special în prima lună de tratament. La pacienții cu miocardită suspectată, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt prompt.

Alte efecte adverse cardiovasculare și respiratorii (vezi "Efecte secundare"). Când se administrează clozapină, poate fi observată hipotensiunea ortostatică cu sau fără sincopă. Rareori, o prăbușire poate fi foarte gravă și poate fi însoțită de stop respirator și / sau de stop cardiac. Hipotensiunea ortostatică este de obicei observată în timpul titrării inițiale a dozei datorită creșterii rapide a acesteia. Este necesară precauție la pacienții care iau benzodiazepine sau alte medicamente psihotrope, deoarece au prezentat prăbușire, stop respirator și stop cardiac în timpul tratamentului inițial.

Creșterea mortalității la pacienții vârstnici cu psihoze asociate cu demența. Pacienții vârstnici cu psihoză asociată cu demența cu medicamente antipsihotice prezintă un risc crescut de mortalitate. Analiza a 17 studii controlate cu placebo (durata de 10 săptămâni) la pacienții care iau medicamente antipsihotice atipice, a relevat un risc de mortalitate asociată cu terapia medicamentoasă, care este de 1,65 ori mai mare decât în ​​grupul de pacienți care au primit placebo. Pe parcursul unui studiu tipic controlat de 10 săptămâni, procentul de decese asociate cu medicamentul a fost de 4,5, în timp ce în grupul placebo acesta a fost de 2,6. Deși cauzele decesului au fost diferite, majoritatea deceselor par a fi asociate fie cu complicații cardiovasculare (insuficiență cardiacă, moarte subită) sau infecții (pneumonie). Studiile de observație arată că, ca și în cazul administrării medicamentelor antipsihotice atipice și al medicamentelor antipsihotice tradiționale, mortalitatea poate fi crescută. Cu cât creșterea mortalității în studiile de observație poate fi atribuită acțiunii antipsihoticelor și cât de mult starea pacienților însăși rămâne neclară. Cu toate acestea, clozapina nu este aprobată pentru tratamentul psihozei la pacienții cu demență.

În timpul tratamentului, nu trebuie să conduceți vehicule sau să efectuați o muncă care necesită o atenție sporită și un răspuns rapid la nivel mental și motor.

clozapina

În 1959, a fost sintetizat primul medicament dintr-o nouă generație de medicamente psihotrope - clozapina (clozarină, leponex, azaleptină), care a deschis ulterior calea pentru sinteza antipsihoticelor atipice.

Clozapina a apărut pe piața farmaceutică în 1968. În 1975, opt pacienți din Finlanda au decedat din cauza complicațiilor infecțioase cauzate de agranulocitoză indusă de clozapină. La sfârșitul anilor '70, acest medicament a fost interzis pentru utilizare în majoritatea țărilor lumii din cauza riscului de apariție a reacțiilor adverse grave atunci când este administrat. Cu toate acestea, în 1988, D. Kein și colab. a sugerat eficacitatea ridicată a clozapinei în tratamentul schizofreniei. După ce a primit rezultate pozitive dintr-un studiu multicentric al clozapinei în Statele Unite în 1990, sa întors pe piața farmaceutică.

Grupa chimică: dibenzodiazepină.

Forma de eliberare: 12,5, 25 și 100 mg

Farmacocinetică: timpul de înjumătățire de la 5 la 15 ore, concentrația maximă la 1-4 ore după administrare, stabilizarea concentrației 3-4 zile de tratament, biodisponibilitatea 60%.

Reguli de dozare: de obicei, terapia cu clozapină începe cu o doză zilnică de 12,5 sau 25 mg și apoi treptat, timp de 10 zile, doza de medicament este crescută cu o medie de 25 mg pe zi, controlând siguranța administrării sale. După atingerea unei doze de 100 mg, trebuie să vă opriți timp de câteva zile în creșterea dozei, așteptând efectul. Doza medie a medicamentului corespunde la 300-600 mg, maximul - 900 mg. Când se prescrie clozapina copiilor, doza inițială de medicament este de 12,5 mg pe zi, creșterea dozei în viitor la nu mai mult de 3-6 mg pe kg de greutate. Domeniul dozei pentru pacienții vârstnici este de 10-100 mg pe zi.

Majoritatea recomandărilor privind farmacologia recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de clozapină în timpul tratamentului. Un nivel de terapie de 400 ng / ml este considerat preferabil.

Indicații: Clozapina poate fi utilizată pentru tratamentul schizofreniei, în special pentru tratamentul variantelor sale rezistente, deoarece în acest caz, în 30-50% din cazuri, este posibilă obținerea unei îmbunătățiri clinice clare (Bochner F. și colab., 2000, Bridler R., Umbricht D., 2003 ). În plus, efectul pozitiv distinct al clozapinei poate continua chiar și după un an de tratament cu acest medicament.

Clozapina este de aproape șapte ori mai eficace decât clorpromazina (aminazina) în tratamentul schizofreniei rezistente. Ulterior, s-au sintetizat noi antipsihotice atipice și au fost mai sigure decât clozapina, dar, de regulă, au fost inferioare acestuia în tratamentul schizofreniei.

Indicatii pentru tratamentul schizofreniei clozapina

  • Opțiuni rezistentă
  • Persistente gânduri suicidare
  • Frecvente manifestări de agresiune și disfuncție
  • Comorbidă dependență de substanțe psihoactive
  • Pronunțate manifestări de deficit cognitiv
  • Dischinezie tardivă

Clozapina are un efect timoloptic clar și, ca rezultat, este capabil să reducă simptomele depresiei comorbide pentru schizofrenie. Sa dovedit eficient în prevenirea sinuciderii la pacienții cu schizofrenie, în special la pacienții care au manifestat mult timp gânduri suicidare (Purucker M., et.al., 2007).

Iritabilitatea constantă și manifestările de agresivitate, semnele de diskinezie tardivă sunt de asemenea considerate astăzi ca o indicație pentru tratamentul clozapinei. Atunci când se prescrie clozapina, pacienții sunt mai puțin probabil să oprească tratamentul decât atunci când iau medicamente tradiționale.

Medicamentul sa dovedit a fi eficient în tratarea nu numai a schizofreniei, ci și a tulburărilor schizoafective.

Majoritatea pacienților răspund la clozapină în prima lună de tratament, dar unii pacienți răspund la tratament chiar și după 3-4 luni de tratament. Dacă tratamentul cu clozapină este ineficient timp de 4-6 luni, este necesară o modificare a medicamentului.

Mecanismul de acțiune: clozapina modulează activitatea unui număr de sisteme mediator, blocând în mod semnificativ receptorii D1 și relativ slab D2, D3, D4-dopamina (D1 / D4> D2 / D3).

După cum sa menționat mai sus, clozapina este considerată a fi un antagonist destul de puternic al receptorilor D4-dopamină și, în acest sens, depășește antipsihoticele tradiționale.

De asemenea, medicamentul blochează depolarizarea neuronilor A10-dopaminei. Acest lucru este de acord cu datele obținute în evaluarea amplificării indusă de clozapină a expresiei proteinei cu cfos (nou marker de activare a celulelor) în nucleul accumbens, striatum ventral, cingular anterior și zonele prefrontale ale cortexului medial. Haloperidolul, spre deosebire de clozapină, activează expresia proteinei c-fos în structurile inervate de neuronii dopaminergici aparținând grupului A9 situat în striatumul dorsal.

Ea are o afinitate pentru mulți receptori, incluzând receptorii serotoninei (blocarea 5HT2A, 5HT2C mai pronunțate decât 5HT3, 5HT6, receptorii 5NT7), histamină (H1), acetilcolină, alfa1 și receptorii alfa2-adrenergici și receptorii colinergici (muscarinic M1 și nicotinic). Atunci când se utilizează 80-90% receptori clozapina 5HT2A serotonina doza de medicament, care au blocat simultan blocuri doar 20% din receptorii dopaminei D2.

În cadrul experimentului, clozapina nu provoacă catalepsie, nu blochează stereotipurile provocate de apomorfină sau amfetamină, nu mărește nivelul de prolactină din serul de sânge.

Efecte secundare: În comparație cu neurolepticele tradiționale, clozapina rareori cauzează tulburări extrapiramidale precoce și tardive. Absența simptomelor parkinsonism, acatisie și reacții distonice acute, dischinezii tardive datorită afinității scăzute de clozapină pentru D2 receptorii (blocarea receptorilor de dopamină este mai exprimată în sistemul limbic decât în ​​striatal). Mai mult, medicamentul poate fi utilizat chiar și pentru tratarea diskineziei tardive și a acatiziei severe.

Dintre cele mai periculoase efecte secundare ale medicamentului, trebuie notat neutropenia, care se dezvoltă în primele 4-18 săptămâni de tratament (cazurile de agranulocitoză sunt descrise la un an după începerea tratamentului cu clozapină).

Efectele secundare ale clozapinei

  • Perturbarea formării sângelui (neutropenie, agranulocitoză)
  • Tulburări neurologice (convulsii epileptiforme - 1-2%, ticuri mioclonice, paroxisme atonice)
  • Somnolență, în special la pacienții vârstnici
  • Tulburări gastro-intestinale (constipație, creșterea salivației, mai ales noaptea)
  • Tulburări cardiovasculare (hipotensiunea ortostatică la nivelul inițial și hipertensiunea la stadiile terapeutice tardive, tahicardie, miocardită, embolie pulmonară) Tulburarea cazării (cicloplegia)
  • Tulburări metabolice (tulburări metabolice ale carbohidraților și grăsimilor, cele din urmă datorită antagonismului receptorilor H1 și 5HT2C)
  • Noapte de enurezis

La tratarea clozapinei, neutropenia este înregistrată la 1-3% dintre pacienți, manifestându-se în mod obișnuit în primele 18 săptămâni de tratament și este mai probabil să apară la pacienții vârstnici și se poate dezvolta lent sau poate să apară brusc.

Odată cu vârsta, riscul de neutropenie în timpul administrării clozapinei, potrivit unor autori, scade, scăzând anual cu o medie de 17% pe decadă, dimpotrivă, crește riscul de agranulocitoză. În medie, evoluția agranulocitozei este observată la 0,38-1% dintre pacienți, iar la femei pare mai probabilă decât la bărbați.

Se crede că agranulocitoza se datorează efectului toxic direct al medicamentului asupra hematopoieticului (metabolitul clozapinei, norcozapina are un efect toxic asupra celulelor măduvei osoase) și asupra sistemului imunitar al organismului. Datorită celor de mai sus, este periculos să se prescrie medicamente la pacienții cu schizofrenie, precum și la clozapină, care afectează procesul de formare a sângelui, de exemplu, carbamazepina.

Este deosebit de periculoasă administrarea clozapinei la acei pacienți care au prezentat neutropenie înainte de începerea tratamentului.

Se remarcă faptul că, în rândul africanilor și locuitorilor din regiunea Afro-Caraibe, probabilitatea apariției neutropeniei în timpul tratamentului cu clozapină este mai mare decât cea a altor persoane.

Factorii de risc pentru dezvoltarea agranulocitozei sunt diferiți de factorii de risc pentru apariția neuropeniei și, prin urmare, se sugerează că neutropenia nu se transformă întotdeauna în agranulocitoză.

Agranulocitoza este mai probabil să fie cauzată de o predispoziție la această afecțiune și este mai frecvent înregistrată la persoanele de origine asiatică care au primit terapie cu clozapină.

În procesul de tratament cu clozapină și timp de câteva săptămâni după anulare, este obligatorie monitorizarea săptămânală a numărului de leucocite din sângele pacientului. Cu o scădere a leucocitelor sub 3000 sau 50% din nivelul inițial, este necesară retragerea imediată a medicamentului.

În caz de agranulocitoză, pacientul trebuie plasat într-un izolator pentru a elimina riscul de infectare. Pentru a spori regenerarea leucocitelor, pacienților le este prescris un filgastrim - factor de stimulare a coloniilor granulocitelor (Ann S., Coyle J., 2007).

Odată cu eliminarea manifestărilor medicamentoase, sindromul de întrerupere poate fi observat pe scurt: greață, vărsături, diaree, creșterea salivării; în cazuri rare, poate să apară psihoză (efect colinergic).

La o doză de clozapină de peste 600 mg pe zi, s-au înregistrat convulsii convulsive (carbamazepina trebuie evitată în cazul convulsiilor). Riscul convulsiilor convulsive este relativ ridicat, de 3-10%, și în special crește cu o doză mare de medicament. În plus, medicamentul poate determina mioclonic (convulsii mioclonice, de obicei, precede apariția crizelor convulsive) și paroxisme atonice. Pentru a exclude dezvoltarea unor astfel de complicații, se recomandă începerea tratamentului cu doze mici și, ulterior, creșterea lentă a dozei de medicament. Unele recomandări recomandă, de asemenea, clozapina în asociere cu valproat.

Efectele secundare ale clozapinei includ somnolență excesivă. Este deosebit de vizibil la vârstnici, în stadiile inițiale ale terapiei și în procesul de creștere a dozei de medicament. Creșterea salivării, creșterea în greutate și constipația sunt mai puțin frecvente.

Medicamentul are un efect negativ asupra sistemului cardiovascular, contribuind la hipotensiunea ortostatică (în perioada ulterioară - hipertensiune) și la tahicardie. Efectul toxic al clozapinei asupra mușchiului cardiac. În primele săptămâni de tratament, poate apărea miocardită.

Medicamentul are un efect redus asupra nivelului de prolactină din sânge. Clozapina poate întrerupe homeostazia glucozei prin secreția mediată de insulină și hormonul de creștere, această acțiune fiind asociată cu blocarea receptorilor serotoninei și a histaminei (Melkersson U. și colab., 1999). Întreruperea metabolismului grăsimilor și a carbohidraților este în prezent asociată cu efectul medicamentului asupra receptorilor sistemului serotoninergic.

Este necesar să se ia în considerare efectul anticholinergic al clozapinei, cu administrarea pe termen lung, poate să apară tulburări de întrerupere a cicloplegiei.

În prezent, datorită numărului mare de efecte secundare grave, clozapina este rareori prescrisă.

Interacțiunea cu medicamentele: administrarea concomitentă a clozapinei cu alte medicamente necesită o atenție specială (Tabelul 29).

Tabelul 29. Efectele interacțiunii clozapinei cu alte medicamente

clozapina

Denumirea completă: 8-clor-11- (4-metilpiperazin-1-il) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepină

Nume comercial: Clorazil

Biodisponibilitatea: 60 până la 70%

Metabolism: Hepatic, folosind izoenzime CYP

Timp de înjumătățire: de la 6 la 26 de ore (o medie de 14,2 ore în modul staționar)

Excreție: 80% în stare metabolizată: 30% din ficat și 50% din rinichi.

Greutate moleculară: 326,823 g / mol

Punct de topire: 183 ° C (361 ° F)

Solubilitate în apă: 0,1889 mg / ml (20 ° C)

Clozapina este un antipsihotic atipic care este utilizat în medicină pentru a trata schizofrenia și nu în conformitate cu indicațiile aprobate este utilizat pentru a trata tulburarea bipolară și tulburarea de personalitate limită. Acesta este considerat primul reprezentant al clasei de antipsihotice atipice, a fost introdus pentru prima data in Europa in 1971, dar a fost intrerupt in mod voluntar in 1975, dupa ce pacientii au avut agranulocitoza, o conditie in care a existat o scadere puternica a numarului de celule albe din sange, la moarte. În 1989, după o serie de studii, a fost identificată eficacitatea medicamentului în tratamentul schizofreniei rezistente la terapie. 1) Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a aprobat utilizarea clozapinei pentru tratamentul schizofreniei, care necesită un număr regulat de leucocite și un număr absolut de neutrofile. 2) FDA a avertizat asupra a cinci efecte secundare majore - agranulocitoză, convulsii, miocardită, alte efecte secundare cardiovasculare și respiratorii, precum și "rate de mortalitate crescută la pacienții vârstnici cu psihoză în prezența demenței". utilizarea clozapinei pentru a reduce riscul comportamentului suicidar al pacienților cu schizofrenie. Datorită riscului de agranulocitoză și a costului ridicat al numeroaselor teste de sânge necesare pentru tratament, clozapina este utilizată pentru a trata pacienții numai atunci când nu răspund la alte tipuri de tratament antipsihotic. Cu toate acestea, acest medicament este unul dintre cele mai eficiente antipsihotice. Pacienții sunt monitorizați săptămânal pentru primele șase luni. Dacă nu există număr scăzut de celule albe din sânge, atunci pacienții pot fi observați la fiecare două săptămâni pentru încă șase luni. Ulterior, pacientul poate fi observat la fiecare 4 săptămâni. Când se utilizează clozapină, se observă reacții adverse grave, inclusiv agranulocitoză și convulsii, miocardită și diabet, deși acestea nu au fost confirmate. De asemenea, medicamentul provoacă alte efecte secundare, cum ar fi salivarea excesivă și creșterea în greutate. Poate avea efecte secundare extramiramide. Clozapina se află pe lista medicamentelor esențiale elaborate de Organizația Mondială a Sănătății. 3)

Utilizarea medicală

Clozapina este un antipsihotic atipic, care este prescris pacienților care nu răspund la terapia standard sau la alte tipuri de antipsihotice atipice. Primar utilizată pentru tratamentul schizofreniei rezistente, 4) adică în cazurile în care nu există simptome de reacție pozitivă la două (cel puțin) diferite antipsihotice. Medicamentul este mai eficient decât alte antipsihotice tipice, reduce simptomele schizofreniei, cu un efect mai pronunțat la acei pacienți care au răspuns prost la alte medicamente. Există o rată de recurență mai mică și o tolerabilitate mai bună. Există dovezi că pacienții schizofrenici, datorită clozapinei, scad tendința de a abuza substanțe psihotrope. Studiul notează utilizarea cu succes a clozapinei într-o creștere izolată a creatinkinazei (în absența unui sindrom neuroleptic malign) la pacienții cu schizofrenie, la tratamentul cărora alte antipsihotice atipice nu au avut efectul dorit. 5) Un număr de studii demonstrează acțiunea eficientă a clozapinei pentru tratamentul schizofreniei, în timp ce medicamentul reduce simptomele bolii Parkinson, cum ar fi tremor și diskinezie. Spre deosebire de antipsihotice tipice (de exemplu, haloperidol) și unele antipsihotice atipice (de exemplu, risperidonă), clozapina nu produce simptome ale bolii Parkinson, chiar și atunci când se utilizează doze mari. Acest lucru se datorează în parte unei relații slabe, comparativ cu alte antipsihotice, cu receptorul dopaminei D2. US Food and Drug Administration nu a aprobat clozapina pentru tratamentul problemelor comportamentale la persoanele în vârstă cu demență.

Efecte secundare

Clozapina provoacă efecte secundare, dintre care unele pot duce la deces. Cele mai frecvente efecte secundare sunt constipația, somnolența, salivarea pe timp de noapte, sedarea, tremor, hipotensiunea ortostatică, hiperglicemia și creșterea în greutate. Riscul de simptome extrapiramidale, cum ar fi dischinezia tardivă, este mai mic decât în ​​cazul antipsihoticelor tipice, probabil datorită proprietăților anticolinergice ale clozapinei. La trecerea de la un alt medicament antipsihotic la clozapină, simptomele extrapiramidale scad. 6) Există, de asemenea, cinci avertismente cutie neagră pentru agranulocitoză, depresie SNC, leucopenie, neutropenie, epilepsie, supresie a măduvei osoase, demență, hipotensiune arterială, miocardită, hipotensiune ortostatică (cu sau fără leșin) și convulsii. Reducerea pragului de convulsii poate depinde de doză, titrarea inițială lentă inițială reduce riscul convulsiilor. Titrarea lentă reduce, de asemenea, riscul de hipotensiune ortostatică și alte efecte secundare cardiovasculare. La mulți pacienți de sex masculin, încetarea ejaculării în timpul orgasmului a fost observată ca un efect secundar în timpul tratamentului cu clozapină, dar aceste date nu sunt documentate oficial. 7) Majoritatea efectelor secundare pot fi eliminate și nu necesită în mod necesar încetarea anticipată a tratamentului.

agranulocitoză

Clozapina poate provoca agranulocitoză. Agranulocitoza apare în medie la 1% dintre pacienții care au luat clozapină în primele luni de tratament; riscul dezvoltării crește după trei luni de tratament și scade în continuare, sub 0,01% pe an. 8) Agrunocitoza indusă de clozapină poate fi temporară.

cardiotoxicitate

Myocardita este un efect secundar al clozapinei, care este uneori fatal. Myocardita se dezvoltă în primele luni de la administrarea medicamentului. Primul semn al bolii este febra, care poate fi însoțită de simptome de boli ale tractului respirator superior, boli ale tractului gastro-intestinal și tractului urinar. Odată cu apariția căldurii, nivelul proteinei C reactive (CRP) crește, iar după cinci zile crește activitatea enzimei inimii, troponina. Este recomandată o verificare săptămânală a nivelului de CRP și de troponină în primele patru săptămâni după începerea utilizării clozapinei, este de asemenea necesar să se examineze pacientul pentru simptomele bolii. Simptomele insuficienței cardiace sunt mai puțin frecvente și se pot dezvolta ca urmare a creșterii activității troponinei. Ultimul studiu de caz-control a constatat că riscul de dezvoltare a miocarditei ca urmare a tratamentului cu clozapină crește odată cu creșterea ratei titrării dozei de clozapină, cu vârsta și cu o creștere concomitentă a valproatatrii.

Hipokinezie gastro-intestinală

Un alt efect incontrolabil și care poate pune viața în pericol este hipokinezia gastrointestinală, care se poate manifesta ca constipație, coprostază, ileus paralitic al intestinului, obstrucție intestinală, expansiune acută a intestinului gros, ischemie sau necroză. Examinarea periodică a intestinelor este recomandată, deoarece cazurile neglijate duc la moarte. 9)

Povyshennoes salivație

Clozapina este un antagonist al receptorilor muscarinici M1, M2, M3 și M5 și este un agonist complet al receptorului M4. Deoarece M4 este foarte expresiv în glanda salivară, activitatea agonistului M4 este considerată a fi cauza unei salivări crescute. 10)

Sistemul nervos central

Efectele secundare care afectează sistemul nervos central includ: somnolență, amețeală, dureri de cap, tremor, pierderea conștienței, tulburări de somn, coșmaruri, stare agitată, akinezie, stare agitată, convulsii, rigiditate musculară, acatisie, confuzie, oboseală crescută, insomnie, hiperkinezie, slăbiciune, letargie, confuzie, depresie, convulsii mioclonice și anxietate. Mai puțin frecvente sunt halucinațiile, delirul, amnezia, libidoul crescut și scăzut, paranoia și iritabilitatea, EGG anormal, agravarea tulburărilor psihotice, parestezia, o afecțiune epileptică și simptomele obsesiv-compulsive. Ca și alte antipsihotice, clozapina determină rareori sindrom neuroleptic malign.

Incontinența urinară

Clozapina poate provoca incontinență urinară, dar acest efect secundar este rareori luat în considerare. 11)

Sindromul de anulare

Întreruperea bruscă a medicamentului poate duce la un fenomen de rebound colinergic, tulburări motorii și psihice grave. Pacienții, familiile lor și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie conștiente de toate riscurile și să învețe în prealabil despre simptomele întreruperii bruscă a medicamentului. Dacă refuzați medicamentul, se recomandă reducerea treptată a dozei pentru a evita sindromul de abstinență.

Creșterea în greutate și diabetul zaharat

La pacienții care iau clozapină, pe lângă hiperglicemia, se înregistrează o creștere semnificativă a greutății corporale. Metabolismul scăzut al glucozei și obezitatea însoțesc sindromul metabolic și pot provoca, de asemenea, riscul de a dezvolta boli cardiovasculare. Dovezile sugerează că clozapina poate provoca mai multe efecte secundare metabolice decât alte antipsihotice atipice. Studiul a arătat că olanzapina și clozapina încalcă metabolismul, deoarece determină organismul să obțină energie în principal din grăsimi (în loc de carbohidrați). Nivelul carbohidraților rămâne ridicat, iar rezistența la insulină se dezvoltă în organism, ducând la diabet. 12)

cercetare

Fluvoxamina inhibă metabolizarea clozapinei, ceea ce duce la o creștere semnificativă a nivelului de clozapină din sânge. Utilizarea carbamazepinei în asociere cu clozapina reduce în mod semnificativ nivelul de clozapină din sânge, reducând astfel efectele benefice ale clozapinei. Dacă pacientul este supus terapiei cu carbamazepină, atunci pacientul trebuie supravegheat de un medic pentru a evita reducerea proprietăților terapeutice ale clozapinei. Studiul recomandă utilizarea carbamazepinei în asociere cu clozapina din cauza riscului crescut de agranulocitoză. Cazurile clinice publicate arată că împărtășirea benzodiazepinei și clozapinei poate provoca reacții adverse grave, cum ar fi stop respirator, stop cardiac și moarte subită. 13) Ciprofloxacina este un inhibitor al enzimei CYP1A2, aclozapina este principalul substrat al CYP1A2. Un studiu randomizat a evidențiat o concentrație crescută de clozapină la acei pacienți cu schizofrenie care luau concomitent ciprofloxacin. De aceea, atunci când se utilizează în tratamentul ciprofloxacinei și a altor inhibitori ai CYP1A2, se recomandă reducerea dozei de clozapină cu o treime, doza utilizată anterior, dar după întreruperea utilizării ciprofloxiacinului, se recomandă o creștere din nou a dozei de clozapină la doza inițială.

chimie

Clozapina - dibenzodiazepina, având o structură similară cu loxapina. Are solubilitate redusă în apă, solubilitate în acetonă și solubilitate înaltă în cloroform. Solubilitatea în apă este de 188,9 mg / l (25 ° C). Producătorul companiei farmaceutice "Novartis" susține că solubilitatea în apă este de 14)

Mecanism de acțiune

Clozapina este clasificată ca un agent antipsihotic atipic, deoarece formează o legătură cu receptorii serotoninei și dopaminei. Clozapina, un antagonist parțial din 15 subgrupuri ale receptorilor serotoninei 5-HT1A, probabil ajută la depresie, anxietate și îmbunătățește simptomele cognitive negative ale schizofreniei. Există, de asemenea, o legătură directă între clozapină și receptorul GABA. Șoarecii lipsiți de receptorul GABAB prezintă niveluri ridicate de comportament dopamină și depresie locomotorie (echivalent cu schizofrenia la modelele pe animale). Agoniștii receptorului GABAB și modulatorii pozitivi alosterici reduc modificările locomotorii la aceste modele animale. 16) Clozapina induce eliberarea glutamatului și a D-sîrinei (un agonist în receptorul receptorului NMDA al glicinei) din astrocite și, de asemenea, reduce expresia transportorilor de glutamat de astrocite. Aceste efecte sunt, de asemenea, prezente în cultura de celule astrocite care nu conțin neuroni. Clozapina previne reducerea expresiei receptorului NMDA cauzată de antagoniștii receptorilor NMDA.

Farmacocinetica

Absorbția clozapinei este aproape completă, dar biodisponibilitatea orală este de numai 60-70% datorită metabolismului presistemic. Timpul pentru atingerea concentrației maxime este de 2,5 ore, iar aportul alimentar nu afectează biodisponibilitatea clozapinei. Timpul de înjumătățire plasmatică al clozapinei este de 14 ore în condiții de echilibru (variază în funcție de dozele diferite în timpul zilei). Clozapina este extensiv metabolizată în ficat, prin sistemul citocromului P450, în metaboliți polari, care sunt excretați în urină și fecale. Principalul metabolit este norcozapina (desmetil-clozapina) este farmacologic activă. Izoenzima citocromului P450, 1A2, este responsabilă în primul rând pentru metabolizarea clozapinei, dar 2C, 2D6, 2E1 și 3A3 / 4 joacă, de asemenea, un rol important. Agenții care induc (de exemplu, fumatul) sau inhibă (de exemplu, teofilina, ciprofloxacina, fluvoxamina) CYP1A2 pot crește sau descrește metabolismul clozapinei. De exemplu, inducerea metabolismului cauzat de fumat înseamnă că fumătorii, spre deosebire de nefumatori, au nevoie de o doză dublă de clozapină pentru a atinge concentrația necesară a unei substanțe din sânge. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor de clozapină și norcozapină în sânge, deși acestea pot varia din mai multe motive, de exemplu, nivelul femeilor este mai mare și crește și mai mult cu vârsta. Dar monitorizarea concentrațiilor plasmatice de clozapină și norcozapină este necesară pentru evaluarea conformității, starea metabolismului, prevenirea toxicității și determinarea dozei optime. 17)

poveste

Clozapina a fost sintetizată în 1961 de Sandoz, primele teste fiind efectuate în 1972, apoi lansate în Elveția și Austria sub numele de Leponex. Doi ani mai târziu, drogul a fost eliberat în Germania de Vest și în 1975 în Finlanda. Primele teste din Statele Unite s-au desfășurat la aproximativ același timp [60]. În 1975, după agranulocitoză cauzată de medicamente, a dus la decesul mai multor pacienți, producătorii de clozapină au suspendat în mod voluntar fabricarea și vânzarea acestuia. Clozapina nu a fost utilizată în terapie mai mult de zece ani. În plus, când studiile au arătat că clozapina este mai eficientă în tratarea schizofreniei rezistente decât alte antipsihotice, FDA și autoritățile din alte țări au aprobat utilizarea sa exclusiv pentru tratarea schizofreniei rezistente cu monitorizare hematologică regulată pentru a detecta granulocitopenia care precedă dezvoltarea agranulocitozei. În decembrie 2002, clozapina a fost aprobată în Statele Unite pentru a reduce riscul de sinucidere la pacienții schizofrenici și schizoafectivi. În 2005, FDA a aprobat criterii pentru frecvența monitorizării unei scăderi a concentrației unei substanțe în sânge. 18)

De vânzare

Pentru 2014, trei companii farmaceutice vinde acest medicament: Novartis Pharmaceuticals (producător), Milan Laboratories și Teva Pharmaceuticals (care vinde un medicament generic). În India, medicamentul este fabricat de San Pharmaceuticals.

Clozapină: instrucțiuni de utilizare

structură

Fiecare comprimat conține: ingredient activ - clozapină - 100 mg;

excipienți: celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, amidon de porumb, povidonă, amidon glicolat de sodiu, stearat de magneziu.

descriere

Tablete rotunde biconvexe de culoare galben pal, cu mici plasturi mici de culori mai închise, cu risc pe o parte; nici un miros

Acțiune farmacologică

Clozapina este un derivat triciclic al dibenzodiazepinei. Profilul său de legare la receptorii dopaminergici diferă de cel al medicamentelor tipice antipsihotice. În particular, a fost detectată o activitate relativ slabă a clozapinei în blocarea receptorilor de D2, D3, D5-dopamină și afinitate ridicată pentru receptorii D4-dopamină.

Clozapina are un efect anticolinergic periferic și central, precum și blocarea adrenoceptorului, efect antihistaminic, antiserotonină.

O caracteristică distinctivă a medicamentului Clozapine este că practic nu provoacă tulburări extrapiramidale și depresie generală pronunțată;

Clozapina are un efect mic sau nici un efect asupra concentrației prolactinei în plasma sanguină, deoarece nu se leagă de receptorii dopaminei în tractul tuberoinfundibular și, prin urmare, nu sunt observate, ginecomastie, amenoree, galactoree.

Absorbția clozapinei după administrarea orală este de 90-95%; viteza și gradul de absorbție nu depind de aportul alimentar. Biodisponibilitatea este de 50% din cauza metabolismului.
clozapina în "prima trecere" prin ficat. Concentrația plasmatică maximă este atinsă după o medie de 2,5 ore.

Legarea la proteinele plasmatice - 95%. Distribuția este intensă și rapidă, penetrează barierele hemato-encefalice și placentare.

Clozapina este aproape complet metabolizată în ficat.

Excreția clozapinei din organism are un caracter bifazic. Timpul de înjumătățire în faza terminală este de 12 ore. Aproximativ 50% din doza administrată este excretată în urină, 30% în fecale ca metaboliți. O mică parte a medicamentului este afișată neschimbată.

Farmacocinetica

Indicații pentru utilizare

Clozapina poate fi utilizată numai după cum este prescris de către un medic. Dacă declarația de dovezi nu este clară pentru dvs., contactați farmacistul și medicul dumneavoastră.

Clozapina este prescrisă pentru schizofrenie severă în absența efectului tratamentului cu neuroleptice clasice sau în caz de intoleranță.

Contraindicații

- Granulocitopenia sau agranulocitoza (datorită disfuncției existente a măduvei osoase cauzate de administrarea de medicamente, precum și indicații în antecedentele de agranulocitoză).

- Alcoolice și alte psihoze toxice, intoxicații medicamentoase

- Afecțiuni hepatice, renale și cardiace severe.

- Hiperplazia prostatică benignă; intestinală.

- Sarcina, alăptarea.

- Tendință crescută la crampe; epilepsie.

Sarcina și perioada de lactație

Dozare și administrare

Dozajul trebuie selectat individual. În fiecare caz, trebuie utilizată doza eficientă minimă.

În prima zi prescrisă într-o doză de 12,5 mg de 1-2 ori pe zi după mese. În a doua zi, este prescrisă într-o doză de 25 mg de 1-2 ori pe zi. Cu o tolerabilitate bună a medicamentului în următoarele 7-14 zile, doza poate fi crescută treptat cu 25-50 mg pe zi până când se atinge doza zilnică medie de 300 mg (sunt posibile variații individuale ale dozei zilnice de la 200 la 450 mg). Frecvența administrării medicamentului Clozapină - de câteva ori pe zi, cu cea mai mare parte a dozei, poate fi prescrisă înainte de culcare.

Doza maximă recomandată - 600 mg / zi. Cu toate acestea, unii pacienți pot necesita doze mai mari - până la 900 mg / zi; trebuie avut în vedere faptul că o astfel de doză poate fi realizată numai cu o creștere a dozei foarte graduală (nu mai mult de 50-100 mg pe etapă).

După atingerea efectului terapeutic maxim, se recomandă transferarea pacientului la tratament de întreținere cu doze mai mici de medicament. Doza de întreținere trebuie selectată individual, efectuând o reducere graduală, în mai multe etape, a dozei inițiale. Întreținerea dozelor zilnice este de 150-300 mg, deși la unii pacienți poate fi mai mică. Dacă doza nu depășește 200 mg pe zi, poate fi administrată o dată seara.

În cazul încetării planificate a tratamentului cu clozapină, se recomandă o reducere treptată a dozei în 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, o încetare bruscă a medicamentului necesită monitorizarea strictă a stării mentale a pacientului.

La reluarea tratamentului întrerupt trebuie să se respecte recomandările privind creșterea progresivă inițială a dozei.

Pacienții vârstnici în prima zi prescrisi la o doză de 12,5 mg pe zi după mese. Cu o tolerabilitate bună în următoarele zile, doza poate fi crescută treptat cu 25 mg pe zi până la atingerea efectului terapeutic maxim.

Efecte secundare

Următoarele efecte secundare sunt posibile:

- din partea sistemului cardiovascular: tahicardie, hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică, însoțită de amețeli; rareori, hipertensiune arterială. În cazuri rare, sa raportat colaps, însoțit de depresie sau depresie respiratorie. Există rapoarte separate privind modificările ECG, dezvoltarea aritmiilor, miocardită și pericardită. din partea sistemului digestiv: hipersalivare, greață, vărsături, disconfort abdominal, arsuri la stomac. Sa raportat o creștere a activității enzimelor hepatice și a cazurilor rare de colestază.

- din partea metabolismului: o creștere a greutății corporale, hiperglicemie.

- din sistemul hematopoietic: granulocitopenie, agranulocitoză (de obicei se dezvoltă în primele 18 săptămâni de tratament); poate dezvolta eozinofilie și leucocitoză de natură necunoscută (în special în primele săptămâni de tratament).

- din partea sistemului nervos central: cel mai adesea - somnolență, senzație de oboseală; posibil - amețeli, cefalee. Relativ rareori - simptomele extrapiramidale, de regulă, severitate ușoară. Există semne de dezvoltare a rigidității, tremor, acatizie, precum și rapoarte foarte rare privind dezvoltarea sindromului neuroleptic malign.

- efecte cauzate de activitatea anticolinergică: posibil - uscăciunea gurii, tulburări de cazare, constipație, tulburări de urinare, transpirație și termoreglare, dezvoltarea hipertermiei.

- reacții alergice: în cazuri izolate - reacții alergice sub formă de erupție pe piele, urticarie, eritem multiform, dermatită exfoliativă, fotosensibilitate, tulburări de pigmentare a pielii.

supradoză

Simptomele includ somnolență, letargie, comă, confuzie, agitație, delir, creșterea reflexii, crampe, salivație excesivă, midriază, tulburări ale acuității vizuale, temperatura corpului instabilitate, tahicardie, hipotensiune, colaps, aritmii, tulburări de conducere miocardic, depresie respiratorie.

Tratament: lavaj gastric, dacă este necesar - numirea de carbon activ. Trebuie luate măsuri pentru susținerea activității sistemelor respiratorii și cardiovasculare. Nu utilizați adrenalina sau derivații acesteia. Nu utilizați chinidină sau procainamidă. Supravegherea medicală este necesară timp de cel puțin 4 zile datorită posibilității reacțiilor târzii.

Interacțiunea cu alte medicamente

Odată cu utilizarea simultană a clozapinei cu preparate care conțin etanol, etanolul, inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO), precum și alte mijloace au un efect depresiv asupra sistemului nervos central poate crește frecvența și severitatea manifestărilor de suprimare a sistemului nervos central.

În cazul utilizării concomitente a clozapinei și benzodiazepinelor, inclusiv în cazul terapiei anterioare cu benzodiazepină, crește riscul de hipotensiune, colaps, depresie și depresie respiratorie.

Atunci când sunt aplicate simultan cu medicamente clozapină care cauzează mielodepressiu (inclusiv carbamazepină, cotrimoxazol, cloramfenicol, penicilinamine, sulfonamide, analgezice pirazolonă) pot crește acțiunea inhibitoare asupra măduvei osoase.

În cazul utilizării concomitente a clozapinei cu preparate pe bază de litiu, riscul convulsiilor epileptice, confuziei, sindromului neuroleptic și dischineziei poate crește.

Utilizarea concomitentă a clozapinei cu agenți anticholinergici poate crește reacțiile adverse ale acestora din urmă.

În cazul utilizării concomitente a clozapinei cu digoxină sau cu medicamente caracterizate prin legarea crescută la proteine ​​(inclusiv heparină, fenitoină), concentrațiile plasmatice ale acestora pot crește.

În cazul utilizării concomitente a clozapinei cu medicamente care cauzează hipotensiune arterială, este posibil un efect hipotensiv aditiv.

În cazul utilizării concomitente a clozapinei cu carbamazepină și fenitoină, este posibilă scăderea concentrației de clozapină în plasma sanguină.

Caracteristicile aplicației

Deoarece există un risc crescut de a se prăbuși din luarea dozei inițiale a medicamentului Clozapină, tratamentul inițial trebuie efectuat sub supraveghere medicală.

O condiție prealabilă pentru administrarea medicamentului Clozapină este de asemenea prezența la pacient a unui conținut cantitativ inițial normal și a unei compoziții calitative (leucocite) a leucocitelor din sânge, nu mai puțin de 3500 / mm3.

Clozapina nu trebuie prescrisă simultan cu medicamente, a căror utilizare este un risc ridicat de agranulocitoză. În plus, trebuie evitată utilizarea medicamentelor antipsihotice cu durată lungă de acțiune sub formă de depozit cu capacitatea de a determina mielosupresia, deoarece acestea nu pot fi îndepărtate rapid din organism în situații în care poate fi necesară, de exemplu, în timpul granulocitopeniei.

În cursul tratamentului cu Clozapine, monitorizarea sistematică săptămânală a numărului de leucocite și a formulei de leucocite este necesară pentru primele 18 săptămâni și cel puțin o dată pe lună după aceea pe tot parcursul tratamentului.

Numărul de leucocite este monitorizat săptămânal pentru primele 18 săptămâni de tratament. Apoi, cel puțin la fiecare 2 săptămâni, o dată în primul an de tratament. Dacă numărul de neutrofile rămâne stabil, numărul de leucocite poate fi monitorizat timp de 4 săptămâni. Dacă numărul de celule albe din sânge este mai mic de 3000 / mm3 și / sau numărul absolut de neutrofile / granulocite este mai mic de 1500 / mm3, clozapina trebuie imediat anulată și trebuie efectuată o monitorizare atentă a pacientului.

Se recomandă prudență în numirea medicamentului Clozapină la pacienții cu afecțiuni hepatice, rinichi, inimă. La acești pacienți este necesară monitorizarea sistematică a funcției hepatice, a rinichilor și a sistemului cardiovascular.

Siguranța și eficacitatea medicamentului Clozapină la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani nu a fost stabilită.

Când se utilizează medicamentul Clozapine trebuie exclusă alcoolul.

Influența asupra capacității de a conduce vehicule și mecanismele de control În timpul perioadei de tratament cu clozapină, trebuie evitate activitățile care necesită o concentrație ridicată de atenție și reacții psihomotorii rapide.

Formularul de eliberare

Un carton care conține 50 tablete: 5 blistere gyu 10 gablekzh în fiecare.

Condiții de depozitare

Medicamentul trebuie păstrat la îndemâna copiilor, protejat de umezeală și de locul la o temperatură cuprinsă între 15 ° C și 25 ° C.

Perioada de valabilitate

Perioada de valabilitate - 3 ani. Nu utilizați după data de expirare.

Cititi Mai Multe Despre Schizofrenie